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医学动态
同型半胱氨酸与冠心病

 

同型半胱氨酸与冠心病

 

 

天津市大港油田职工总医院内科(300280  贾卫江

 

摘要:同型半胱氨酸(Hcy)是蛋氨酸代谢过程的中间产物,Hcy水平升高可以造成血管内皮损伤,血管平滑肌增生,并抑制NO合成酶和前列环素(PGI2)的合成,增高血小板黏附性和聚集率,并影响凝血链上的许多因子,影响脂质代谢,上述作用协同形成动脉粥样硬化。高同型半胱氨酸(Hcy)血症是冠心病的独立危险因素,并可影响冠心病患者的预后。补充叶酸、维生素B6、、维生素B12治疗可降低血浆Hcy水平。

关键词:同型半胱氨酸(Hcy);冠心病;叶酸

    随着人口老龄化和人均寿命的提高,冠心病(CHD)的发生率和死亡率逐年上升。近年的实践证明冠心病的发生有众多危险因素,如性别、糖尿病、高血压、高血脂、肥胖、吸烟、左室肥厚、胰岛素抵抗、纤维蛋白原升高、高尿酸血症以及雌激素缺乏等。高同型半胱氨酸(Hcy)血症是近年来发现的诱发心血管病的危险因子,是冠心病的一个独立危险因素[12]。现就同型半胱氨酸(Hcy)的代谢、高Hcy血症的原因、与冠心病的关系及有关防治等做综述如下。

 

Hcy的代谢

 

Hcy是人体内的一种含硫氨基酸,是蛋氨酸代谢过程的中间产物。蛋氨酸是人体的必须氨基酸,蛋氨酸在三磷酸腺苷(ATP)参与下,先形成S-腺苷蛋氨酸,S-腺苷蛋氨酸在甲基转移酶的作用下变成S-腺苷同型半胱氨酸,后者脱去腺苷即变成Hcy。以后Hcy可向两方向代谢:①50%Hcy进入分解代谢。Hcy在胱硫醚β合成酶作用下形成胱硫醚,此酶活性需维生素B6存在。胱硫醚在胱硫醚酶作用下形成半胱氨酸,最后形成丙酮酸、硫酸和水,胱硫醚酶活性也需维生素B6存在。②50%Hcy接受5,甲基四氢叶酸提供的甲基转变为蛋氨酸,此过程由蛋氨酸合成酶催化。5,甲基四氢叶酸是在510,亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的催化下,从510,亚甲基四氢叶酸转变而来,维生素B12是蛋氨酸合成酶的辅酶。因此当体内叶酸、维生素B6、、维生素B12含量降低及MTHFR基因变异均可使蛋氨酸循环受阻,造成体内Hcy含量升高[3]

Hcy在人的血浆中主要以三种方式存在,即Hcy本身、Hcy的二硫化物以及以二硫键结合的同型半胱氨酸-半胱氨酸化合物。这三种分子形式中8090%通过共价键或二硫键与蛋白质结合[4]。空腹Hcy正常水平为10.2±4.1μmol/L。高于此值称为高Hcy血症。

 

高同型半胱氨酸血症的原因

 

血浆Hcy的浓度受许多酶、关键的辅助因子及酶作用底物甲基四氢叶酸的调节,故引起高Hcy血症的病因是多方面的[35]

1. 遗传  部分患者由于基因缺陷致使胱硫醚β合成酶、MTHFR或蛋氨酸合成酶活性降低,或致使Hcy分解代谢减低,蛋氨酸循环减少,引起高Hcy血症。其中MTHFR对决定Hcy水平有重要作用,其基因C 667 T突变可影响该酶的活性,使Hcy代谢异常[12]

2.年龄  有研究表明血浆Hcy水平也有随年龄增长而升高的趋势[6]。其原因可能是老年人叶酸、维生素B6、、维生素B12缺乏,使各种Hcy代谢酶活性降低;老年人常有肾功能降低;高龄者易出现胱硫醚酶活性降低。

3. 性别  般来说男性血浆Hcy浓度高于女性。但女性绝经后与男性无明显差别,男性血浆Hcy增高原因与性激素对蛋氨酸代谢的影响及男性肌酐浓度较高有关。

4.营养状态  营养状态不佳,体内缺乏叶酸、维生素B6、、维生素B12可使血浆Hcy浓度升高[3]

5.肾功能  有研究表明血浆Hcy浓度与血浆肌酐浓度成正相关。慢性肾功能不全者,血浆Hcy浓度可为正常人的24[7]

6.疾病  某些癌症如乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌等可伴Hcy浓度升高,可能与恶性细胞蛋氨酸代谢障碍有关。严重硬皮病患者可因叶酸缺乏导致Hcy浓度升高。有研究发现急性淋巴细胞性白血病可伴明显的Hcy浓度升高,但化疗后,Hcy浓度急剧下降[3]。慢性肾功能不全如前述。

7.药物  抗肿瘤药氨甲喋呤消耗叶酸,含苯药物干扰叶酸代谢,磷酸二酯酶抑制剂拮抗维生素B6的合成,均有升高Hcy的作用。

 

Hcy血症引起冠心病的机制

 

大量研究表明,高Hcy血症患者可较早出现冠状动脉粥样硬化病变。血浆中Hcy水平每升高5μmol/L,发生冠状动脉疾病的危险就增加6080%,与胆固醇增加20?/L相当[8]。高Hcy血症致冠脉病变的确切机制尚不十分清楚,目前认为主要有以下几种机制。

1. 损伤血管内皮  Hcy氧化产生的过氧化氢对血管内皮有强烈的毒性作用[9],并抑制NO合成酶和前列环素(PGI2)的合成[10],加速血管内皮的炎症反应,内皮功能受损是动脉粥样硬化的始动因素。

2. 对血管平滑肌细胞(VSMCs)的影响  VSMCs的增殖是动脉粥样硬化性血管病的显著病理学特征。Hcy可激活蛋白激酶C,促进相关基因在VSMCs中的表达,使其增生。这种变化可以随着Hcy浓度的升高而成倍增加[11,12]

3.促进血小板激活和血液凝固  Hcy可使血小板受损,增高血小板黏附性和聚集率,使血栓易于发生。Hcy可影响凝血链上的许多因子,如增强凝血因子Ⅴ、Ⅹ的活性,还可降低抗凝血酶活性,抑制组织型纤溶酶原激活物活性,通过增强凝血因子作用及抑制抗凝和纤溶物质作用而进一步促进凝血。

4.对脂质代谢的影响  Hcy的氧化形式,即半胱氨酸硫内酯,具有高反应性,可以与LDL的载脂蛋白B的游离氨基酸形成肽键半胱氨酸(酯化),从而导致细胞摄取并凝聚LDL与胆固醇沉着[13],另外Hcy可以对LDL进行氧化修饰,直接损伤血管内皮[14]

综上所述Hcy水平升高可以造成血管内皮损伤,血管平滑肌增生,并抑制NO合成酶和前列环素(PGI2)的合成,增高血小板黏附性和聚集率,并影响凝血链上的许多因子,影响脂质代谢,上述作用协同形成动脉粥样硬化。

 

Hcy血症的防治

 

由于高Hcy血症是冠心病的独立危险因素,Hcy的控制已成为预防和治疗冠心病的新环节,除治疗相关疾病,尽量避免应用相关药物外,对叶酸、维生素B6、、维生素B12缺乏引起的高Hcy血症患者,补充上述物质可使冠心病患者血浆Hcy浓度明显下降,患者的住院率和病死率大幅度下降。

总之,Hcy与冠心病密切相关,是冠心病的一个独立危险因素,有报告认为血浆中Hcy水平在预测心血管意外方面独立于C反应蛋白(CRP)及其它传统意义上的指标[15]。寻找和研究降低血浆Hcy浓度的方法,可望对减少冠心病的发生和发展做出贡献。

 

参考文献

 

1  Cortese C.MTHFR gene polymorphism, homocysteine and cardiovascular disease.Public Health Nutr,2001,4(2B):493

2  Dekou V,Whincup P.The effect of the C667 T and A1298C polymorphism in the methylenetetrahydrofolate reductase gene on homocysteine levels in elderly men and women from British regional heart study.Atherosclerosis,2001,154:659

3 Mayer EL,Jacobsen DW,Robinson K,et al. Homocysteine and coronary atherosclerosis [J].JAM Coll Cardiol,1996,23(3):51727.

4  Ueland PM, homocysteine species as componentsof plasma redox thiol status. [J] Clin Chem,1995,41:3402.

5  Wu LL,Wu J,Hunt SC,et al.Plasma homocysteine as a risk factor for early familiar coronary artery disease. [J] Clin Chem,1994,40(3):55261.

6  詹思延,高原原,尹香君,等.同型半胱氨酸代谢异常与原发性高血压的病例对照研究.中国流行病学杂志,2000,21(3)1947.

7  Malinow MR,Plasma homocysteine and arterial occusine disease:A mini-review. [J] Clin Chem,1995,41(1):1736.

8  Boushey CJ,Beresford SA,Omenn GS,et al.A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease.Probsle benefits of increasing folic acid intakes.JAMA,1995,274:104957.

9  Woo KS,Chook P,Lolin YI,et al. Hyperhomocystememia is a risk factor arterial endothelial dysfunction in hunmans [J]. Circulation,1997,96:25422

10 Tawakol A,OmlandT,Gerhard M,et al.Hyperhomocystememia is associated with impaired endothelium dependent vasodilation in human. [J].Circulation,1996,94:30748.

11  Dalton ML,Gadson PF,Wrenn RW,et al. Homocysteine signal cascade:production of c-fos and c-myb in smooth muscle cell.FASEBm [J].1997,11(8):703.

12  Stampfer MJ,Malinow MR,Willett WC,et al.Promotion of vascular smooth muscle cell growth by homocysteine:a line to atherosclerosis.Proc Natl Acad Sci USA,1994,291:53743.

13  Hargel PC,Zhang X,Borth W,Homcys teine and hemostasis:Pathogenic mechanism predisposing to thrombosis. [J].Nutr,1996,126(4)Supple:1285s.

14  Glue CJ,Shaw P,Lang JE,et al.Evidence that homocysteine is an independent risk factor for atherosclerosis in hyperlipidemic patients.Am J Cardiol,1995,75:132.

15  Anderson JL,Muhlestein JB,Horne BD,et al. Plasma homocysteine predicts mortality independently of traditional risk factors and C-reactive protein in patients with angiographically defined coronary artery disease. [J]. Circulation,2000,102:122732.

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